A depressão pode ser uma doença inflamátória?

A depressão, ou transtorno depressivo maior (TDM), há muito tempo transcende a mera tristeza passageira: ela se revela como uma condição que remodela o corpo e o cérebro, frequentemente de maneira silenciosa e persistente. Desde o início do século XXI, uma das hipóteses mais intrigantes — e hoje amplamente discutida — sugere que a inflamação crônica de baixo grau atua como um dos fios condutores dessa transformação. Mas será que a depressão é, de fato, uma doença inflamatória?

O artigo seminal de Rajeev Krishnadas e Jonathan Cavanagh, publicado em 2012 no Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, ajudou a cristalizar essa visão. Eles reuniram evidências robustas de que cerca de um terço dos indivíduos com TDM apresentam biomarcadores inflamatórios periféricos elevados — como proteína C-reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) —, mesmo sem doenças clínicas associadas. Esses aumentos, embora modestos (geralmente 2 a 3 vezes acima dos controles saudáveis), persistem ao longo do tempo e podem ter consequências profundas, semelhantes ao que ocorre em condições cardiovasculares ou metabólicas.

Mais impressionante ainda: pessoas com doenças inflamatórias — da esclerose múltipla (prevalência vitalícia de depressão em torno de 50%) à artrite reumatoide, psoríase ou doenças inflamatórias intestinais — apresentam taxas de TDM 5 a 10 vezes maiores. E, em experimento quase natural, pacientes tratados com citocinas pró-inflamatórias (como interferon-alfa para hepatite C) desenvolvem sintomas depressivos em 20–30% dos casos, com alterações que mimetizam o comportamento de doença: fadiga intensa, anedonia, lentidão psicomotora e distúrbios do sono.

Mais de uma década depois, o consenso científico de 2025–2026 permanece nuançado, porém mais sólido: a depressão não é uma doença inflamatória primária e universal — a inflamação não é nem necessária nem suficiente para explicá-la em todos os casos. No entanto, ela representa um mecanismo central em um subgrupo significativo de pacientes, talvez 25–40%, especialmente aqueles com fenótipo atípico (aumento de apetite, hipersonia, fadiga extrema) ou depressão resistente ao tratamento. Meta-análises recentes confirmam que marcadores como PCR e IL-6 continuam elevados em muitos casos de TDM, e a relação é bidirecional: a inflamação pode precipitar e perpetuar episódios depressivos, enquanto a depressão crônica amplifica a resposta inflamatória sistêmica.

Como a inflamação chega ao cérebro e remodela o humor?

A inflamação periférica não permanece isolada. Ela sinaliza o cérebro por múltiplas vias: vazamento através de regiões permeáveis da barreira hematoencefálica, transporte ativo, sinais vagais aferentes, entrada de monócitos ativados e produção local de citocinas por microglia e astrócitos.

Uma vez no sistema nervoso central, essas moléculas interferem em circuitos cruciais:

• Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA): induzem resistência aos glicocorticoides, perpetuando a hiperatividade do cortisol.

• Neurotransmissão: ativam a via da quinurenina, desviando o triptofano da síntese de serotonina para metabólitos neurotóxicos (como ácido quinolínico), que estimulam receptores NMDA e promovem excitotoxicidade.

• Glutamato: aumentam a liberação e diminuem a recaptação, gerando sobrecarga de cálcio e risco de morte neuronal.

• Neurogênese: suprimem a formação de novos neurônios no hipocampo adulto, região vital para regulação emocional e memória.

• Plasticidade sináptica: desequilibram a potenciação e depressão de longo prazo, afetando cognição e resiliência emocional.

Essas alterações culminam no chamado comportamento de doença — um conjunto de sintomas que se sobrepõe de forma notável aos da depressão: anedonia, fadiga, lentidão, distúrbios do sono e apetite. Em ressonância magnética funcional, observa-se ativação de regiões como ínsula (representação corporal e emoção) e substância negra (fadiga e motivação).

Implicações práticas: do diagnóstico ao tratamento personalizado

O reconhecimento desse eixo inflamatório-depressivo abre portas para a medicina de precisão. Marcadores como PCR ultrassensível (hs-CRP ≥ 3 mg/L) já servem como preditores: níveis elevados no início do tratamento frequentemente indicam pior resposta a antidepressivos convencionais (ISRS), mas, paradoxalmente, em alguns estudos, respondem melhor a intervenções anti-inflamatórias.

Ensaios clínicos recentes (2023–2025) testam estratégias adjuvantes:

• Inibidores de COX-2 (celecoxibe) e minociclina como aditivos a antidepressivos, com resultados promissores em subgrupos inflamados.

• Ômega-3 (especialmente EPA) e moduladores glutamatérgicos (cetamina, riluzol) demonstram efeitos anti-inflamatórios e antidepressivos rápidos.

• Biológicos (infliximabe, etanercepte) mostram melhora do humor em pacientes com inflamação elevada, mesmo em doenças autoimunes.

Meta-análises de 2024–2025 indicam que intervenções anti-inflamatórias têm efeito modesto a moderado no TDM geral, mas ganham força significativa quando estratificadas por biomarcadores inflamatórios — reforçando a ideia de um fenótipo inflamatório da depressão.

Olhando para o futuro

A depressão, como tantas doenças crônicas do século XXI, não é uma entidade monolítica. Ela emerge da interação entre genética, estresse precoce, ambiente e, em muitos casos, um sistema imune desregulado que transforma o cérebro em um território hostil à esperança e à motivação.

Reconhecer que a inflamação pode ser tanto gatilho quanto mantenedor abre caminho para tratamentos mais inteligentes: não apenas suprimir sintomas, mas modular o fogo baixo que queima por dentro. Para o paciente que não melhora com a terceira linha de antidepressivos, perguntar “e se houver inflamação?” pode ser o início de uma virada.

A psiquiatria contemporânea está aprendendo que, por trás de muitos rostos de desânimo profundo, há um corpo em guerra silenciosa consigo mesmo. E, ao tratar essa guerra, talvez possamos, enfim, devolver a paz.