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O Papel do Cortisol e da Melatonina na Sincronização do Ritmo Circadiano



Melatonina sono e reparação











Somos seres biológicos antigos vivendo em um mundo moderno onde comida e luz estão prontamente disponíveis todas as horas do dia e da noite; no entanto, o padrão diário de claro e escuro que é o ritmo circadiano ainda governa nosso comportamento e fisiologia. “O relógio circadiano é uma característica altamente conservada evolutivamente da maioria dos organismos. Este mecanismo interno de temporização coordena processos bioquímicos, fisiológicos e comportamentais para manter a sincronia com os ciclos ambientais de luz, temperatura e nutrientes” [1]. Devemos estar acordados, ativos e consumindo alimentos durante o dia ou na fase ativa do ritmo circadiano, e dormindo quando está escuro. Operar contra nossos ritmos biológicos naturais resulta em vários processos de doenças crônicas que prejudicam a saúde física e mental. A aplicação do nosso conhecimento do ritmo circadiano à forma como vivemos, comemos e dormimos apoia os fundamentos de uma saúde ideal e pode servir como pano de fundo para terapias adicionais, proporcionando uma maior oportunidade de resultados bem-sucedidos.



O propósito do ritmo circadiano


O ritmo circadiano resulta da sincronização de eventos biológicos com sinais ambientais e ocorre em organismos vivos em um ciclo de aproximadamente 24 horas. Esses ritmos são arrastados por estímulos ambientais chamados de “zeitgebers”, a palavra alemã para “doadores de tempo”. Zeitgebers podem ser fóticos, relacionados à luz, ou não fóticos, como temperatura, comida, atividade, exercício e sinais sociais. Conforme declarado pelo Dr. Timothy Monk na revista Sleep, “os ritmos circadianos são conduzidos por processos endógenos, são autossustentáveis ​​e dependem de sinais de tempo circadianos (zeitgebers) para permanecer adequadamente orientados para o ambiente do indivíduo e a rotina desejada” [2 ]. Ele continua mencionando que os ritmos circadianos comportamentais relacionados ao tempo de sono, refeições, trabalho e interações sociais também funcionam como zeitgebers que influenciam nossos padrões de sono e vigília.

Operar contra nossos ritmos biológicos naturais resulta em vários processos de doenças crônicas que prejudicam a saúde física e mental.

O zeitgeber mais forte que acompanha o ritmo circadiano é a luz. Os ciclos de luz e escuridão que marcam a passagem de um único dia sinalizam os relógios internos do corpo para executar funções específicas de maneira cronometrada e sincronizada para otimizar a função geral. São os relógios internos e os genes do relógio que definem o tempo para esses eventos e esses cronometristas residem em quase todos os tecidos e células. A sequência e o tempo dos eventos biológicos suportam a eficiência energética nos sistemas biológicos. Se todas as funções biológicas necessárias ocorressem ao mesmo tempo, a eficiência do sistema seria prejudicada. Segundo as reflexões de Albert Einstein, “A única razão do tempo é para que tudo não aconteça de uma vez”. Nosso ritmo circadiano define o tempo para eventos biológicos para que tudo não aconteça de uma só vez.



Estudos Recentes em Cronobiologia


Cronobiologia é o estudo do tempo biológico. Na última década, o campo da cronobiologia expandiu-se rapidamente à medida que os pesquisadores começaram a desvendar o papel complexo e integral que o relógio circadiano desempenha na maioria dos processos fisiológicos. Relógios, genes de relógio e proteínas de relógio são inerentes a todos os organismos vivos e fornecem um meio de rastrear e organizar eventos e comportamentos biológicos. Em 2017, o Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia foi concedido a Jeffrey C. Hall, PhD, Michael Rosbash, PhD e Michael W. Young, PhD, que descobriram o mecanismo molecular que controla o ritmo circadiano. Seus estudos revelaram que o mecanismo de tempo dentro de cada célula resulta na criação e degradação de proteínas do relógio em resposta a um ciclo de feedback negativo dentro de um período de 24 horas.[3].



Relógio mestre, relógios periféricos e genes do relógio


Os mecanismos endógenos que regulam o ritmo circadiano são organizados de forma hierárquica e consistem no relógio mestre ou central, nos relógios periféricos e nos genes do relógio. O relógio mestre está localizado no núcleo supraquiasmático (SCN) no hipotálamo. Sua localização é diretamente acima do quiasma óptico e aproximadamente 3 cm atrás dos olhos. Os relógios periféricos estão localizados na maioria dos tecidos e sistemas de órgãos e os genes do relógio estão localizados em todas as células. Enquanto o relógio mestre, em resposta ao ciclo de 24 horas de luz e escuridão, define o ritmo para os relógios periféricos e genes do relógio, os osciladores internos desses mecanismos de relógio operam com alguma autonomia e podem responder no nível do órgão e celular para eventos metabólicos atuais relacionados ao consumo de alimentos, sono e movimento [4] .



Sinais luminosos e o relógio mestre


O relógio mestre no SCN recebe sinais de luz da melanopsina, uma proteína sensível à luz na retina. Este sinal de luz é transferido via neurônios simpáticos no NSQ para o núcleo paraventricular (PVN), a coluna intermediolateral (IML) para os gânglios cervicais superiores e depois para a glândula pineal [1]. Este sinal de luz interrompe a produção de melatonina pela glândula pineal enquanto estimula a produção de epinefrina pelas glândulas supra-renais via sinalização simpática através do IML. O eixo HPA, juntamente com o sistema nervoso autônomo, recebe sinais circadianos e se influenciam mutuamente por meio de sinais neuronais e produção hormonal. Essa rede controla a produção circadiana das glândulas adrenais em resposta à luz e regula a sensibilidade ao ACTH e consequente produção hormonal. O cortisol e a epinefrina atuam como sincronizadores do ritmo circadiano com os relógios periféricos [4] .



Cortisol como Regulador dos Relógios Periféricos


A produção robusta de melatonina é uma marca de um ritmo circadiano saudável.

O cortisol produzido pelo córtex adrenal pode servir como uma medida de um ritmo circadiano saudável. De acordo com um artigo da Endocrine Reviews, desde a descoberta da variação de 24 horas nos níveis de glicocorticóides em humanos, “uma literatura abundante documentou que a variação diária dos glicocorticóides circulantes é talvez o maior e mais robusto ritmo circadiano de todos os constituintes do sangue em mamíferos” [5]. O cortisol e o sistema nervoso autônomo atuam como uma ponte entre o relógio mestre e os relógios periféricos. A flutuação diária nos níveis de cortisol e a ativação do receptor de glicocorticóides (GC) desempenham um papel integral na modulação de sinais endógenos e exógenos que direcionam atividades biológicas confinadas a períodos de luz ou escuridão. No entanto, quando o cortisol não mantém uma amplitude e padrão de produção normais, o resultado é uma curva achatada que pode ser alta ou baixa na produção total de cortisol. Quando a amplitude e a ritmicidade do cortisol são achatadas, a influência reguladora no ritmo circadiano é impedida. Os altos e baixos do cortisol desempenham um papel na mitigação ou intensificação dos efeitos dos genes do relógio em seus tecidos-alvo, ao mesmo tempo em que integram sinais entre órgãos com oscilações do relógio mestre para criar uma resposta coordenada. Quando esses picos e vales são atenuados, também é atenuado o sinal que modula a expressão e a atividade dos genes do relógio.[4].



Melatonina como o sinal para a escuridão


À medida que a luz natural diminui à noite, o sinal para suprimir a melatonina diminui, permitindo que a melatonina aumente. A melatonina é frequentemente referida como a expressão molecular da escuridão e sua existência pode ser rastreada até a origem da vida. A melatonina está presente em plantas e animais, onde seu propósito original era o de eliminação de radicais livres. O corpo humano produz melatonina a partir da conversão enzimática de serotonina em melatonina. Através de meios mediados por receptores, a melatonina funciona na regulação do sono e envelhecimento, modulação dos ritmos circadianos, aumento da imunidade e como agente oncostático. A melatonina também mantém a capacidade de reduzir o estresse oxidativo por processos que são principalmente independentes do receptor [6]. Uma vez que a melatonina é produzida na glândula pineal em resposta à escuridão, ela é liberada na corrente sanguínea para se ligar a receptores em vários tecidos em todo o corpo, reforçando os ritmos circadianos e apoiando as funções mediadas por receptores.

A melatonina também pode fornecer sinais sazonais com níveis mais altos nos meses de outono e inverno e níveis mais baixos na primavera e no verão, correlacionados com as mudanças nas horas de luz do dia. A melatonina tem dois papéis no ritmo circadiano. Primeiro, ele arrasta e muda o ritmo circadiano para se alinhar com a sugestão ambiental da escuridão. Em segundo lugar, promove o início e a continuidade do sono, aumentando o impulso para dormir e induzindo um estado hipnótico [7] . Podemos apoiar nossa produção natural de melatonina aderindo a um ciclo normal de sono e vigília e reduzindo nossa exposição à luz azul à medida que o dia se transforma em noite. A produção robusta de melatonina também é uma marca de um ritmo circadiano saudável.



A resposta ao estresse crônico


A resposta ao estresse crônico ocorre quando os estressores que acionam o sistema nervoso simpático e o eixo HPA têm uma natureza implacável. Inflamação, desequilíbrios de açúcar no sangue, infecções, falta de sono e estressores mentais/emocionais podem resultar em estimulação crônica da resposta ao estresse, levando a um ritmo circadiano interrompido. Quando o ritmo diurno do cortisol é comprometido e as flutuações necessárias na amplitude e no ritmo são perdidas, a mensagem de sinalização do cortisol para os tecidos periféricos e os genes do relógio é atenuada. Uma vez que a mensagem de sinalização do cortisol é atenuada, o tempo dos eventos fisiológicos pode ser interrompido nos tecidos com receptores GC. Os receptores de glicocorticóides são amplamente distribuídos por todo o corpo, portanto, o grau de interrupção fisiológica pode ser extenso.



Medindo marcadores de um ritmo circadiano saudável

O cortisol e a melatonina têm ritmos opostos e, quando se trata de tempo circadiano, são os principais mediadores químicos que fornecem os sinais que zeram os relógios periféricos. O aumento do cortisol nas primeiras horas da manhã inicia a fase ativa e nos prepara para a atividade, enquanto a melatonina inicia a fase inativa e aumenta o impulso para dormir. Tanto o cortisol quanto a melatonina podem ser facilmente medidos nos fluidos corporais para fornecer informações sobre os mecanismos que influenciam o ritmo circadiano. O Sleep Balance Profile fornece quatro medições de urina seca de cortisol, cortisona e o metabólito da melatonina, MT6s (veja exemplos de gráficos de relatório de teste abaixo).






As opções adicionais incluem uma medição de norepinefrina e epinefrina para avaliar a influência do sistema nervoso simpático.
























Este teste pode avaliar os padrões de produção de cortisol e melatonina e orientar as considerações de tratamento na normalização do ritmo circadiano.

Em consideração aos problemas metabólicos e cardiovasculares que podem ocorrer com a interrupção circadiana, a avaliação de marcadores relacionados ao controle da glicose, lipídios, inflamação e hormônios sexuais pode fornecer mais informações e opções de intervenção. O Wellness Metrics Profile fornece hormônios sexuais salivares e quatro medições cronometradas de cortisol, juntamente com medições sanguíneas de TSH, D2, D3, insulina e HbA1c. O Perfil Cardiometabólico fornece medições sanguíneas de Insulina, hsCRP, HbA1c, TG, Colesterol Total, HDL, LDL e VLDL.


Apoiando um ritmo circadiano saudável

As interrupções do ritmo podem ter efeitos abrangentes na saúde humana, mesmo após um desalinhamento circadiano de curto prazo, resultando em hipertensão e níveis elevados de glicose e insulina no sangue. Estes são marcadores de doenças metabólicas e cardiovasculares e se traduzem em maior incidência de obesidade e diabetes tipo II [8] . Podemos ter uma influência positiva em nosso ritmo circadiano por meio do horário de nossas refeições, sono, atividades e exercícios.


Comer com restrição de tempo - Comer é considerado um dos zeitgebers não fóticos que sincroniza o relógio endógeno. O SCN possui receptores para a grelina, que estimula a fome e receptores para a leptina, que sinaliza a saciedade. Em estudos com camundongos, o aumento da exposição à luz resultou em aumento da ingestão de alimentos, o que levou ao ganho de peso. Limitar o consumo de alimentos a um período de 8 a 10 horas e comer nossa última refeição do dia 3 a 4 horas antes de dormir reforça a influência circadiana na digestão, absorção e desintoxicação. Comer fora do horário regular das refeições desacopla os relógios periféricos do relógio mestre e geralmente resulta em ganho de peso, principalmente quando grandes refeições são consumidas no final da noite [4] .

A alimentação com restrição de tempo permite que o corpo digira e absorva os nutrientes dos alimentos quando nosso corpo está mais preparado para isso. Restringir o consumo de alimentos a um período de 8 a 10 horas reduz os níveis de glicose e insulina e permite que o corpo aproveite a energia armazenada para apoiar os processos metabólicos. Comer 2-3 três refeições por dia sem lanches e dentro de um período de tempo restrito treina o corpo para aproveitar a energia armazenada e adiposo como combustível, em vez de usar a glicose prontamente disponível da refeição ou lanche mais recente.

Podemos ter uma influência positiva em nosso ritmo circadiano por meio do horário de nossas refeições, sono, atividades e exercícios.


Dormir -O sono redefine nossos processos fisiológicos e permite que o corpo economize energia, repare, reconstrua e desintoxique. Aderir a um horário regular de sono alinhado com nosso ritmo circadiano natural apóia esses processos tão necessários. Durante o sono, o hormônio do crescimento aumenta para reparar os tecidos, enquanto a pressão sanguínea, a frequência cardíaca, a temperatura corporal, a glicose e a insulina diminuem. Consolidamos memórias e sonhamos durante o sono REM enquanto relaxamos profundamente durante o sono tranquilo. Apoiar um ciclo de sono saudável requer uma hora de dormir entre 21h e 22h, precedida por uma redução na atividade e menor exposição à luz azul. Dormir em uma sala fria com temperatura entre 60-65 graus sem luz ambiente suporta a produção de melatonina e um sono profundo e restaurador. Se a melatonina for determinada como baixa após o teste, a suplementação de melatonina 2-3 horas antes da hora de dormir pretendida pode aumentar o impulso para dormir. O cortisol noturno elevado pode ser tratado por meio de medidas de estilo de vida, adaptógenos fitoterápicos e fosfatidil serina.


Atividade e exercício - À medida que a manhã se aproxima, o cortisol atinge seu pico 30 minutos após acordar, enquanto a melatonina continua a diminuir com a exposição à luz. Passar um tempo sob o sol forte da manhã pode facilitar essa mudança. A luz do dia é considerada a fase ativa do ritmo circadiano. Praticar o máximo de atividade física possível auxilia no sono, no controle do açúcar no sangue e na saúde metabólica e cardiovascular. A atividade física regular e o exercício facilitam o arrastamento não fótico do ritmo circadiano para sinais externos de tempo. Exercitar-se pela manhã pode aumentar a taxa metabólica ao longo do dia e aumentar a produção de cortisol, melhorando a energia e o foco. O exercício intenso deve ser evitado no final da noite, pois tem o potencial de aumentar o cortisol e interromper o sono.

A atividade física pode se enquadrar na categoria de atividades da vida diária que exigem que estejamos de pé e em movimento, mas não necessariamente aumentam a frequência cardíaca ou a tensão muscular. Ambos os tipos de movimento devem ser incluídos na fase ativa do ciclo circadiano. Aqueles que têm um trabalho ou estilo de vida mais sedentário se beneficiariam de agendar pausas de movimento pelo menos a cada hora para incorporar atividade ou ficar de pé para compensar as horas gastas sentadas. O uso de dispositivos para rastrear as etapas ao longo do dia pode fornecer dados sobre a atividade real e servir para motivar os objetivos da atividade.


A importância de um ritmo circadiano saudável

Honrar os padrões naturais de claro e escuro, atividade e sono, alimentação e jejum pode parecer excessivamente simplista. No entanto, trabalhar a favor e não contra nossos ritmos biológicos pode ter um efeito profundo em nossa saúde, pois é fundamental para quem somos como humanos e nos coloca de volta no mundo natural do qual fazemos parte. Evoluímos como espécie dentro desses ritmos diários e nossa biologia é calibrada para funcionar de acordo. Fazer alguns ajustes simples para sincronizar nossa programação diária com nossos ritmos naturais pode nos colocar no caminho para uma saúde melhor. Medindo os principais marcadores de cortisol e melatonina usando o Sleep Balance Profile pode fornecer orientação mais específica para trazer nossos ritmos naturais de volta ao equilíbrio. Aprofundar-se nas questões de gerenciamento de glicose, níveis de insulina e doenças metabólicas e cardiovasculares pode começar com uma avaliação completa usando o Wellness Metrics Profile ou o Cardiometabolic Profile .



Assuntos relacionados:

  • Sleep Balance Profile

  • Wellness Metrics Profile

  • Cardiometabolic Profile


Referências

  1. Paul KN, et al. The Role of Retinal Photoreceptors in the Regulation of Circadian Rhythms. Rev Endocr Metab Disord. 2009;10:271–78.

  2. Monk TH. Enhancing Circadian Zeitgebers. Sleep. 2010;33:421–2.

  3. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017. NobelPrize.Org.

  4. Minnetti M, et al. Fixing the Broken Clock in Adrenal Disorders: Focus on Glucocorticoids and Chronotherapy. J Endocrinol. 2020;246:R13–31.

  5. Oster H, et al. The Functional and Clinical Significance of the 24-Hour Rhythm of Circulating Glucocorticoids. Endocr Rev. 2017;38:3–45.

  6. Masters A, et al. Melatonin, the Hormone of Darkness: From Sleep Promotion to Ebola. Brain Disord Ther 2014;4:1000151.

  7. The Role of Melatonin in the Circadian Rhythm Sleep-Wake Cycle. Psychiatric Times.

  8. Koch CE, et al. Interaction between Circadian Rhythms and Stress. Neurobiol Stress 2017;6:57–67.

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